Archiv Studie des Monats Mai 2007

The ESPRIT Study Group.

Lancet 2006;367(9523):1665-73 (Abstract)

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Kurze Beschreibung / Hintergrund:

Seit langem gibt es eine Debatte über den Nutzen der Gabe von ASS+Dipyridamol im Vergleich zu ASS alleine in der Sekundärprävention cerebraler Ischämien. Die einzige Studie, die bisher einen entsprechenden Nutzen gezeigt hatte war die ESPS 2 Studie, an der es aus vielerlei Gründen methodische Kritik gibt. Ältere kleinere Studien hatten keinen Vorteil der Kombinationstherapie nachweisen können.
Mit der ESPRIT Studie sollen entsprechende Zweifel aufgehoben werden, so lautet das Ziel wörtlich:
„Our aim, in the ESPRIT study, is to resolve uncertainty by comparing dipyridamole and aspirin with aspirin alone in  ptients with a transient ischeamic attack or a minor ischaemic stroke of persumed arterial origin“

Design: randomisiert, offen, multizentrisch, 3-armig
Von Juli 1997 – Dezember 2005 werden Patienten eingeschlossen und den 3 Therapiearmen zugeordnet:

1. ASS + Dipyridamol
2. ASS Mono
3. orale Antikoagulation (INR 2 – 3)

In der hier besprochenen Publikationen (s. oben) finden sich Angaben über Patienten und Ergebnisse der ersten beiden Therapiearme (n= 2763)
Eingeschlossen werden Pat., die innerhalb der letzten 6 Monate eine TIA oder einen „minor ischemaic stroke“ erlitten haben.
Interventionsgruppe:
Dipyridamol 2 x 200mg tgl. – entweder in fixer Kombination oder in freier Kombination mit ASS (die ASS Dosis bliebt den Behandelnden überlassen, Mindestdosis 30mg / Höchstdosis 325mg)
Kontrollgruppe:
ASS (die ASS Dosis bliebt den Behandelnden überlassen, Mindestdosis 30mg / Höchstdosis 325mg)

Eigentliches Ziel war die Randomisierung auf 3 Arme, bei Vorliegen von Kontraindikationen gegen eine orale Antikoagulation oder der Einschätzung des Behandelnden Arztes, dass eine orale Antikoagulation zu vermeiden sei, wurden die Patienten der 2-armigen Randomisierung zugewiesen.

Angestrebte Studien- und Beobachtungsdauer für den einzelnen Patienten war 5 Jahre.
Primärer Endpunkt:
Kombinierter Endpunkt aus Tod aus vaskulärer Ursache, nicht tödlichem Schlaganfall, nicht tödlichem Myokardinfarkt oder großer Blutung (erstes Ereignis zählt).

---> Patienten:

Insgesamt also eine hohe Rate von Patienten, die ausschieden. 470 Patienten scheiden aus der Kombinationsgruppe aus, in erster Linie wegen UAW (davon 123 Pat. mit Kopfschmerzen). Aus der  Gruppe mit ASS Mono scheiden 184 Pat. aus, der überwiegende Teil aus „medizinischen Gründen“ (erneute TIA, Indikation zu oraler Antikoagulation, Schlafanfall????).

Die ASS Dosis war den behandelnden Ärzten freigestellt.

---> ASS Dosis (Auszug):

Das bedeutet, dass 42% bzw. 46% der Patienten eine ASS Dosis von unter 40 mg einnehmen.

Ergebnisse (Auszug):

Offene methodische Fragen / zu diskutierende Punkte:

• Welchen möglichen Einfluss auf die Validität der Studienergebnisse hat die eigentlich geplante Randomisierung auf 3 Arme, die bei Vorliegen von Kontraindikationen bzw. nach Ablehnung durch den Behandelnden nicht vorgenommen wurde?

• Zwischen der Zahl der Patienten, die sich ergibt, werden primäre Ereignisse und Abbrechen der Medikation zusammengerechnet und der Zahl der Patienten unter Medikation besteht eine Differenz von  100 Pat.. Wie ist diese zu erklären? Hätte nicht neben einer ITT und einer on-treatment Analyse auch noch eine „per-protocol“ Analyse durchgeführt werden sollen? Also eine Analyse, der in den Gruppen verbliebenen Patienten ???

• Für alle Endpunkte, mit Ausnahme der unerwünschten Ereignisse (Blutungskomplikationen), ist das Ergebnis der ITT Analyse „besser“ als das der on-treatment Analyse, die zu einem konservativeren Effektschätzer und zu Ergebnissen mit größerer Unsicherheit führt. Bei den Blutungen ist das Ergebnis gegenläufig.

Was können mögliche Ursachen, dieser unerwarteten Verteilung sein?
(Wir hatten schon mal ein auf Grund der UAW Kopfschmerz überlegt, ob möglicherweise die Dipyridamol Pat. tatsächlich mehr ASS bekommen, da die Pat. selbst dieses gegen Kopfschmerzen einnehmen und so die etwas schlechteren Ergebnisse in der on-treatment Gruppe zu erklären sind??? Das könnte vielleicht auch das andere Resultat hinsichtlich der Blutungen erklären?? Wir sind aber gespannt auf andere Erklärungen.

Offene klinische Fragen:

Ist die Datenlage für eine Vergleichstherapie mit ASS von < 40 mg bei ca. 40% der Patienten wirklich ausreichend, oder ist nicht in dieser Studie erneut eine unzureichende Kontrolltherapie durchgeführt worden und damit das Ergebnis nicht in der von den Autoren der Studie proklamierten Form zu verwenden, also als Nachweis der Überlegenheit einer Kombinationstherapie gegenüber ASS alleine.

Als Quelle für den Beleg der Wirksamkeit der niedrigen ASS Dosis wird in Diskussionen immer eine alte Arbeit aus den NL (siehe unten) zitiert, die 30mg ASS gegen 283mg ASS (schräge Zahl liegt an eigenartiger Darreichungsform) in der Sekundärprophylaxe cerebraler ischämischer Ereignisse untersucht (primärer kombinierter Endpunkt: death from all vascular causes, nonfatal stroke, nonfatal MI). Insgesamt ca. 3000 Pat. HR (adjusted) 0.91 (0.76- 1.09). Die Studie war primär auf Überlegenheit der niedrigen ASS Dosis gegenüber der höheren angelegt. Andere Daten zum Vergleich stehen unseres Wissens nur aus der ESPS-2 Studie zur Verfügung.

Die oben gestellt Frage schient insbesondere vor dem Hintergrund der zur Zeit laufenden ProFESS Studie relevant. Der Parallelgruppenvergleich untersucht die Kombination aus ASS und retardiertem Dipyridamol gegenüber ASS und Clopidogrel. Der neue Standard besteht also schon in der Kombinationstherapie.

• The Dutch TIA trial: protective effects of low-dose aspirin and atenolol in patients with transient ischemic attacks or nondisabling stroke. The Dutch TIA Study Group. Stroke 1988;19(4):512-517.

• A comparison of two doses of aspirin (30 mg vs. 283 mg a day) in patients after a transient ischemic attack or minor ischemic stroke. The Dutch TIA Trial Study Group. N Engl J Med 1991;325(18):1261-1266