Studie – November 2006

Do selectice cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal ant-inflammatory drugs increase the risk of artherothrombosis? Meta-analysis of randomised trials. Kearney PM, Baigent C, Godwin J, Halls H, Emberson JR, Patrono C.

BMJ 2006;332:1302-5

Kurze Beschreibung:

Hinweise bzw. Belege für ein erhöhtes Risiko schwerwiegender kardiovaskulärer Ereignisse unter den so genannten Coxiben haben in den letzten Jahren erhebliche Zweifel an der positiven Bilanz von Nutzen und Schaden der Substanzen aufkommen lassen, bzw. bei einzelnen Substanzen zu deren Marktrücknahme geführt. Weiter ist die Frage ungeklärt, ob es sich bei diesem erhöhten Risiko um einen Klasseneffekt der Cox-2-Hemmer handelt, das kardiovaskuläre Risiko mit der Cox-2 Selektivität assoziiert ist oder bestimmte Substanzen aus der Gruppe der NSARs einen kardioprotektiven Effekt haben.

Die vorliegende Meta-Analyse randomisierter kontrollierter Studien versucht folgende Fragen zu klären:

• Wie hoch ist das Zusatz Risiko für schwere kardiovaskuläre Ereignisse unter der Einnahme selektiver Cox-2- Inhibitoren im Vergleich mit Placebo und herkömmlichen  (nicht-selektiven) NSAR?
• Ist das „Zusatz Risiko“ dosisabhängig?
• Ist das Risiko abhängig von der gleichzeitigen Einnahme von ASS?
• Ist die Einnahme herkömmlicher NSAR auch mit einem erhöhtem Risiko assoziiert schwerer kardiovaskulärer Ereignisse assoziiert?

In die Meta-Analyse wurden insgesamt 138 Studien eingeschlossen, in denen die Daten von 145373 Patienten ausgewertet wurden.  Die Autoren kommen zu folgenden Schlussfolgerungen:

• Selektive Cox-2-Inhibitoren sind mit einem erhöhten Risiko assoziiert;
• Die Einnahme hoher Dosen von Ibuprofen und Diclofenac ist ebenfalls mit einem erhöhten Auftraten kardiovaskulärer Effekte assoziiert;
• Die Einnahme von Naproxen geht nicht mit einem erhöhten  Risiko einher.

Eine Aussage zur Frage der Dosisabhängigkeit des Risikos und zur Frage des Einflusses einer gleichzeitigen Einnahme von ASS kann nicht beantwortet werden.

Insgesamt ist die Zahl schwerwiegender Ereignisse gering, so dass die Aussagen mit erheblichen Unsicherheiten behaftet bleiben. Als Zielgröße wird eine Rate Ratio pro Patientenjahr berechnet. Eingeschlossen werden randomisierte kontrollierte Studien mit einer Beobachtungsdauer von mindestens 4 Wochen (im Mittel 11 Wochen), in denen selektive Cox-2-Hemmer gegen Placebo oder ein herkömmliches NSAR oder beides verglichen wurden. Einschränkungen hinsichtlich der Indikation für die Einnahme werden nicht gemacht. Eine kurze Darstellung der eingeschlossenen Studien kann zusätzlichen Tabellen entnommen werden, die im Internet zur Verfügung stehen.

Offene Fragen:

Diese Meta-Analyse wirft einige Fragen hinsichtlich der Methodik und nachfolgend hinsichtlich der inhaltlich zu ziehenden Schlussfolgerungen auf, von denen wir eine Auswahl diskutieren möchten:

• Für die eingeschlossenen Studien ist keine Bewertung hinsichtlich ihrer methodischen Qualität dargelegt. Ebenso wenig erfährt der Leser über eventuell ausgeschlossene Studien, z.B. aus Gründen mangelnder Qualität. Wie stark beeinflusst dieser Mangel die Robustheit der Ergebnisse?
• Betracht man die forest plots, so fällt auf, dass es sich um eine Meta-Analyse von Meta-Analysen handelt, die Effektschätzer (rate ratio) beruhen auf einer gemeinsamen Auswertung aller Studien einer bestimmten Substanz  im Vergleich zu Placebo bzw. herkömmlichen NSAR. Ist das eine übliche Methode? Sind hier besondere Anforderungen hinsichtlich der statistischen Auswertung gegeben? Müsste nicht auch noch ein Maß für die Heterogenität "innerhalb" der jeweiligen Substanzen angegeben werden?
• Es erfolgt jeweils eine Darstellung für 4 Endpunkte: schwere vaskuläre Ereignisse, Myokardinfarkt (MI), Schlaganfall (stroke) und Tod aus kardiovaskulärer Ursache. Der Endpunkt schwere vaskuläre Ereignisse beinhaltet nicht tödlichen MI, Stroke oder Tod aus vaskulärer Ursache). Die weiteren dargestellten Endpunkte sind also jeweils „Untergruppen“ bzw. andere Zusammenstellung der oben bereits einbezogenen Endpunkte. Inwieweit ist eine solche Darstellung zulässig oder suggeriert sie nicht eine Robustheit der Ergebnisse, die in möglicherweise gar nicht vorliegt?
• Die hier untersuchten Endpunkte waren nicht die primären Zielkriterien der eingeschlossenen Studien, es handelt sich ganz überwiegend um die Erfassung von unerwünschten Ereignissen, die im Rahmen der Medikation auftraten. Sind, bezogen auf eine Einteilung der Studien in eine Hierarchie der Evidenz, dennoch RCTs (in der Beurteilung unerwünschter Effekte) als qualitativ hochwertiger einzustufen als Beobachtungsstudien (Kohortenstudien oder Fall-Kontroll-Studien), die erstens auf größeren Ereigniszahlen beruhen und unter Umständen genau zur Beantwortung der Fragestellung durchgeführt wurden?
  Ergänzend kann hier festgestellt werden, dass eine Meta-Analyse von Beobachtungsstudien zu einem weitgehend übereinstimmenden Ergebnis kommt (P. McGettigan & D. Henry Cardivascular risk and inhibition of cyclooygenase. JAMA 2006; 296: 1633-1644)

Die abschließende klinische Frage lautet:

Würden die Ergebnisse eine Empfehlung für den bevorzugten Einsatz von Naproxen als NSAR der Wahl rechtfertigen?

Allgemeiner formuliert:
Resultiert aus den Ergebnissen der Studie eine differente Bewertung einzelner Coxibe und / oder NSARs hinsichtlich der Abwägung zwischen potentiellem Nutzen und Schaden?