Studie des Monats September 2007
Erne P, Schoenenberger AW, Burckhardt D et al.
Effects of Percutaneous Coronary Interventions in Silent Ischemia After Myocardial Infarction. The SWISSI II Randomized Controlled Trial.
JAMA 2007;297:1985-91 130 KB
[Haben Sie Fragen zur Studie, nehmen Sie bitte Kontakt mit der Geschäftsstelle auf!]
Eine bemerkenswerte Studie: zum ersten Mal wird in einer prospektiven randomisierten Studie eine Wirkung der perkutanen Intervention auf die Prognose nachgewiesen, und das sogar ohne die Stent-Technologie, die zu Studienbeginn noch nicht verfügbar war, in einer kleinen Stichprobe von lediglich 201 Patienten und schließlich sogar mit einem deutlichen Effekt auf die Gesamtmortalität.
Die Studie selbst:
In drei kardiologischen Zentren der Schweiz wurden Patienten rekrutiert. Voraussetzung war ein Herzinfarkt in den vergangenen drei Monaten; sie durften beim Belastungs-EKG bei voller Ausbelastung keine Angina pectoris haben, mussten als Zeichen der (stummen) Ischämie signifikante ST-Senkungen haben, die im Stress-Echo (bzw. anderes bildgebendes Verfahren) bestätigt wurden. Außerdem musste eine 1-2 Gefäß-Erkrankung mit für eine PTCA (perkutane Ballondilatation; damals optimale Technologie) geeigneten Stenosen in der Koronarangiografie darstellbar sein.
Wenn diese Bedingungen gegeben waren, wurden die Patienten randomisiert. Dies geschah mit versiegelten Umschlägen, die in Sets von jeweils 36 Stück den Zentren zur Verfügung standen.
Die Interventionsgruppe wurde so weit wie möglich mit PTCA revaskularisiert. Zusätzlich wurden Betablocker, Kalziumantagonisten und Molsidomin gegeben, um die ergometrisch demonstrierte Ischämie zu verringern. Beide Gruppen erhielten die übliche medikamentöse Therapie (ASS, Statine) und Lebensstilberatung.
Primäre Zielkriterium war die Ereigniszeit bis zu einem gravierenden Ereignis: Herztod, Herzinfarkt (Rezidiv) und/oder wegen Symptomen indizierter Revaskularisation. Ereignisse wurden von einen Komitee evaluiert, das über die Zugehörigkeit zum Studienarm nicht informiert war.
Beim Baseline-Vergleich ergaben sich bei der kleinen Fallzahl durchaus Ungleichgewichte, allerdings ohne dass ein Studienarm konsistent benachteiligt worden wäre. Das Follow-up war zu 95% komplett. Im Hauptzielkriterium zeigte sich eine deutliche Überlegenheit der Prüfbehandlung mit einem Hazard Ratio (HR) von 0.35 (nicht adjustiert) bzw. 0.33 (adjustiert für insgesamt 10 prognostisch relevante Faktoren). Die „1“ lag weit außerhalb der 95%-Konfidenzintervalle bei hochsignifikanten statistischen Tests. Selbst bei der Gesamtmortalität ergab sich noch ein HR von 0.27 bzw. 0.42.
Erste kritische Anmerkungen:
Meine Anmerkungen beziehen sich auf zwei Bereiche: Probleme des Studiendesign und daraus möglicherweise resultierender Bias sowie die Patienten-Selektion, mögliche medizinische Plausibilität und klinische Schlussfolgerungen.
Studiendesign:
Einige Standards, die wir heute von einer klinischen Studie fordern, sind hier nicht beachtet worden: Randomisierung erfolgte mit verschlossenen Umschlägen (statt Anruf bei externem Zentrum), Follow-up erfolgte durch die beteiligten Zentren, denen die Informationsübermittlung an das allerdings verblindete Endpunkt-Komitee oblag. Man muss also sagen, dass sich die Patienten von der Randomisierung bis zum Eintritt eines Ereignisses ohne Verblindung in den Händen von Enthusiasten (der zu prüfenden Technologie) befanden. Damit öffnet sich das Tor zu Bias in Rekrutierung und Zuteilung, der Ko-intervention (z.B. unterschiedliche Risikofaktoren-Modifikation), der Diagnose von relevanten Ereignissen sowie der Information des Endpunkt-Komitees.
Es gibt auch einen Widerspruch zwischen der Fallzahl-Berechnung, die sich auf zwei Jahre bezieht, und dem realen Follow-up, das im Durchschnitt auf 10.2 Jahre ausgedehnt wurde. Im Ergebnisteil wird erwähnt, dass die Überlebenskurven erst nach zwei Jahren "statistisch signifikant" divergierten. Ich frage mich, ob hier Patienten so lange nachverfolgt wurden, bis das Ergebnis genehm war. Meine Phantasie schweift zu weiteren Untersuchungen dieser Art, die wegen eines nicht genehmen Ergebnissen dem Publikations-Bias zum Opfer gefallen sind …
Inhaltliches Ergebnis und klinische Konsequenz:
Wenn ich für einen Moment meine Zweifel an der internen Validität der Studie zurückstelle, ergeben sich interessante klinische Konsequenzen. Zunächst ist ein Vergleich mit den anderen aktuellen Studien zur Langzeit-Wirkung der PCI aufschlussreich, COURAGE (1) und Open Artery Trial (2) konnten keinen prognostischen Nutzen der perkutanen Revaskularisation (mit fortgeschrittener Technologie: Stent bzw. drug-eluting Stent) feststellen. Im Gegensatz zu diesen bezieht sich SWISSI-II auf eine hoch selektierte Gruppe, nämlich Infarkt-Patienten, die eine definitive stille Ischämie aufweisen. Im Gegensatz zur Versorgungsrealität stellt das Flowchart der Publikation vermutlich einen höheren Anteil von Infarktpatienten mit entsprechenden Charakteristika dar als diese in der Realität zu finden sein werden. Die Autoren selbst formulieren als Konsequenz, dass nach einem Myokardinfarkt nur Patienten mit nachgewiesener Ischämie (symptomatisch oder stumm) eine PCI erhalten sollten. Allerdings ist die Diskrepanz zu COURAGE nicht plausibel: warum sollen Patienten mit stummer Ischämie profitieren, nicht aber diejenigen mit symptomatischer, die in sehr viel größeren Studien mit besserem Design untersucht worden sind?
Dies führt zurück zur internen Validität der Studie. Aber: ich möchte Sie jetzt zur Diskussion einladen.
